Еще в 1908 г. русский ученый И.И. Мечников открыл не только прямые бактерицидные свойства микрофагов-нейтрофилов и макрофагов, но и также предполагал другие возможные их функции, как, например, передача иммунитета…посредствам белых корпускул через продукцию "секретинов". Нейтрофилы являются короткоживущими, но чрезвычайно многочисленными, и им была отведена фундаментальная роль в разрушении внеклеточных патогенов и их токсинов, тогда как другая группа фагоцитов, производных от моноцитов-макрофаги, относятся к длительноживущим клеткам. В дополнение к бактерицидной активности фагоциты способны осуществлять ряд других важных функций, таких как: ограничение роста облигатных внутриклеточных патогенов, продукция многих биоактивных молекул, необходимых для регуляции различных функций клеток (компоненты комплемента, простагландины и цитокины), удаление дефектных клеток. TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT
Первичный ответ на внедрение микробного патогена в организм осуществляется резидентными макрофагами, которые продуцируют факторы воспаления и изменяют хемотаксический градиент. В свою очередь, нейтрофилы отвечают на межклеточные сигналы и проходят через эпителий, при этом их слабая адгезия опосредована - селектинами. Эти фагоциты уже активизированы для адгезии к эндотелию посредством собственных мембранных интегринов и способны распознавать специальными рецепторами - серпентинами - специфические хемоаттрактанты. Одновременно с этим происходит изменение формы клетки посредством перегруппировки активного цитоскелета. Нейтрофилы продолжают получать информацию, которая в дальнейшем изменяет их ответную реакцию.
Известны два отчетливо различимых функциональных состояния фагоцитов "redox", с низким уровнем протекания процессов, и активированное, который обусловлен взаимодействием клеток с различными стимуляторами. При этом в процессе предварительного воздействия стимулов отмечается усиление миграции, адгезии, дегрануляции и метаболизма нейтрофилов и макрофагов. Это явление получило название прайминга, то есть подготовки, перевода клеток в рабочее состояние. Таким образом, нейтрофилы, достигнув места воспаления, способны распознать патоген либо непосредственно через мембранные рецепторы для опсонинов, либо через лектины микробов и фагоцитов. В дальнейшем начинается процесс фагоцитоза, осуществляемый с помощью механизма, действующего как замок молния. Происходит поглощение микробов посредством инвагинации плазматической мембраны клеток и образование фагоцитарной вакуоли. При этом параллельно активируется две функции фагоцитов: выброс содержимого гранул в фагосому и кислородный взрыв.
Феномен кислородного взрыва впервые был описан в 1933 г., его суть состоит в том, что фагоциты резко увеличивают потребление кислорода - от 50 до 100 раз. Этот процесс происходит при стимуляции комплекса НАДФ - оксидазы, также известной как фагоцитарная оксидаза, или оксидаза кислородного взрыва. Субклеточная локализация этого комплекса хорошо изучена в нейтрофилах. В макрофагах этот комплекс выявляется только на плазматической мембране. Ввиду того, что составляющие этого комплекса, не обнаружены на мембранах гранул макрофагов - эти клетки не способны продуцировать реактивные виды кислорода внутрифагосомально.
На первом этапе для образования из молекулы кислорода супероксидного аниона О2 - донором электронов является НАДФ - оксидазный комплекс. Этот комплекс включает 4 белковых компонента, молекулярные массы, которых вошли в их название - Р40 PHOX (PHOX расшифровывается как фагоцитарная оксидаза. В клетках состояния покоя - “redox” - три этих компонентов - P40 PHOX,P47 PHOX и P67 PHOX находятся в цитозоле в виде комплекса, а два других компонента - P22 PHOX и gp91 PHOX локализованы на плазматической мембране или на мембране секреторных везикул и азурофильных гранул, где они представлены в виде гетеродимерных флавогемопротеинов, известных как цитохром b558. При стимуляции клеток цитозольный компонент р67 PHOX фосфорилируется и выступает в качестве адаптера связи компонента р67 PHOX с цитохрома b558, а в свою очередь, фосфорилирование р40 PHOX вызывает конформационные изменения р67 PHOX для его полноценной связи с цитохромом [9]. Таким образом, собранный НАДФ - оксидазный комплекс способен передаче электронов от субстрата к кислороду посредством собственных электрон-несущих протеазных групп - флавинов, преобразуясь при этом в так называемый восстановленный НАДФ+ - комплекс. В процессе сборки НАДФ-комплекса участвуют также низкомолекулярные белки, связанные с нуклеотидом гуаназин 5’ - трифосфатом - Rac. В процессе активации фагоцита Rac1/2 связываются с гуаназин фосфатом (ГТФ) и мигрируют к плазматической мембране вместе с основным цитозольным комплексом. В это же время цитохром b558 и Rap 1А доставляются к клеточной поверхности посредством слияния мембран, таким образом, локализуя НАДФ - оксидазный комплекс внутри фагосомы. Это позволяет эффективно доставлять активные метаболиты кислорода для уничтожения поглощенной мишени. Отмечаются различные пути регуляции НАДФ - оксидазы нейтрофилов в зависимости от того, где она локализована на плазматической мембране или на мембране гранул. Активация НАДФ - оксидазы, локализованы на плазматической мембране регулируется сложным путем комплекса сигналов, опосредованных через мощный приток Са2+. В моноцитах/макрофагах в процессе фосфорилирования принимает участие фермент - протеиновая киназа.
Статьи и публикации:
Иннервация легких
Иннервация легких осуществляется из блуждающих нервов и из симпатического ствола, ветви которых в области корня легкого образуют легочное сплетение, ветви этого сплетения по бронхам и сосудам проникают в легкое. В стенках крупных бронхов ...
Комбинативная изменчивость
Комбинативная наследственная изменчивость возникает в результате обмена гомологичными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза, а также как следствие независимого расхождения хромосом при мейозе и случайного их сочетания при скре ...
Мужские половые органы
Мужские половые органы разделяются на внутренние и наружные. К внутренним мужским половым органам относятся: половая железа – яичко, придаток яичка, семенной пузырек, предстательная железа и луковично-мочеиспускательные железы, а к наруж ...