По-видимому, в данном случае сигнал узнавания представляет собой трехмерный участок, а не сигнальный пептид. Об этом свидетельствует тот факт, что при частичном разворачивании гидролазы распознавание практически прекращается.
Как только фосфотрансфераза узнает сигнал на гидролазе, она присоединяет GlcNAc-P к одному или двум маннозным остаткам в каждой олигосахаридной цепи. Поскольку большинство лизосомных гидролаз несут многочисленные олигосахариды, они приобретают много остатков М6Ф, что приводит к многократному усилению сигнала. Если при связывании обычной лизосомной гидролазы с сайтом узнавания фосфотрансферазы К(а) составляет 100000 л/моль, то для множественно фосфорилированной гидролазы и маннозофосфатного рецептора соответствующий показатель равен 1000000000 л/моль, т.е. их связь в 10000 раз прочнее. TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT
Общее название наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом – внутриклеточных органелл, которые осуществляют переваривание экзогенного материала или отработавших органелл клетки с помощью ферментов. Генетически детерминированное нарушение синтеза одного или нескольких ферментов лизосом приводит к накоплению в них специфического субстрата этих ферментов. Проявляются прогресирующим отложением вещества определенного типа (например, гликогена, гликозаминогликанов (мукополисахаридов)) в клетках различных тканей. Примерами таких заболеваний являются гликогенозы, мукополисахаридозы.
Болезни накопления липидов характеризуются рядом постоянных признаков:
1) в тканях накапливаются сложные липиды, структурным компонентом которых является церамид;
2) скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;
3) при этих заболеваниях наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах, необходимого для гидролиза липида;
4) степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова. С учетом всех вышеизложенных признаков были разработаны специальные методы диагностики данных заболеваний. Стало возможным также выявлять гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие этих заболеваний, и определять сфинголиподистрофию у плода.
Лизосомные болезни накопления сыграли решающую роль в раскрытии механизма сортировки лизосомных гидролаз. Эти болезни обусловлены генетическими нарушениями, в результате которых одна или несколько лизосомных гидролаз оказываются дефектными. Нерасщепленный субстрат такой гидролазы накапливается в лизосомах, что и обусловливает патологию. Обычно такие болезни вызываются мутацией в структурном гене, кодирующем отдельную гидролазу. Наиболее тяжелые симптомы характеризуют редкую форму патологии, называемую I-клеточной болезнью (inclusion cell disease). У таких больных в лизосомах фибробластов отсутствуют почти все гидролитические ферменты, а соответствующие нерасщепленные субстраты накапливаются в клетках в виде крупных «включений. I-клеточная болезнь обусловлена рецессивной мутацией единственного гена. Это означает, что она проявляется только у людей, получивших дефектные копии гена от обоих родителей.
При изучении I-клеточной болезни оказалось, что в лизосомах все гидролазы отсутствуют, но в крови они обнаруживаются. Из этого следует, что структурные гены, кодирующие их, не повреждены. Аномалия в данном случае вызвана нарушениями процесса сортировки в аппарате Гольджи, в результате чего гидролазы вместо того, чтобы поступать в лизосомы, секретируются. Неправильная сортировка происходит из-за повреждения или отсутствия GlcNAc-фосфотрансферазы. Лизосомные ферменты в таких клетках не фосфорилируются и маннозофосфатный рецептор не может собрать их окаймленные пузырьки в транс-сети Гольджи. Вместо этого они доставляются к клеточной поверхности и секретируются. Те олигосахариды, которые у нормальных лизосомных ферментов содержали бы М6Ф, превращаются в олигосахариды «сложного» типа, содержащие GlcNAc, галактозу и сиаловую кислоту. Это показывает, что в норме фосфорилирование маннозы в цискомпартменте Гольджи предотвращает последующий процессинг олигосахаридов гидролаз в сложные формы в промежуточном компартменте Гольджи и транс – компартменте Гольджи.
Статьи и публикации:
Современные и будущие проблемы физиологии
Значительные изменения в методах, применяемых в лесоводстве и садоводстве, уже сейчас создали некоторые проблемы, и насколько позволяют наши знания физиологии дерева, можно предположить, что со временем этих проблем будет еще больше. Возр ...
Жизнь после смерти
Любое определение и проявление старости, любые причины, приводящие к старению, любые методики, направленные на приостановление этого процесса, не в силах остановить того, что неизбежно следует за ним – смерть.
Это, пожалуй, самый важный ...
Активаторы и ингибиторы процесса
Для получения глутаминовой кислоты и для интенсивного ее накопления необходим кислород, т.е. необходима аэрация питательной среды. В условиях недостаточной аэрации активируется аланиндегидрогеназа, катализирующая образование аланина из пи ...